Ferdinando d’Aragona intervenne in Puglia nel 1480 per scacciare un’armata di musulmani che avevano preso Otranto. Dovette poi affrontare una rivolta di baroni, tra cui c’era anche Pirro Del Balzo, a cui fu confiscato il ducato e Andria passò a Federico d’Aragona. Con il trattato di Granata del 1500 il re di Francia assunse il governo di Napoli, mentre il re di Spagna il governo di Puglia e Calabria. Rotta la tregua stipulata a Granata, i Francesi, comandati da duca Luigi d’Armagnac, e gli Spagnoli, comandati da Consalvo Hernandes de Cordova, si scontrarono nuovamente. Gli Spagnoli, ottenuti rinforzi dall’imperatore Massimiliano di Alemagna, sconfissero i Francesi nei pressi di Cerignola, il 21 aprile del 1503.